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AVANCÉE DE LA MÉDECINE

En effet, si une certaine avancée de la médecine a été possible, c’est en grande partie grâce à l’étude de modèles animaliers tel que la drosophile ! Les chercheurs se sont donc focalisés, en premier, sur la vie cellulaire de cette petite mouche...

 Les protéines et leurs modes d’action dans la cellule

Tout d'abord, à la surface des cellules qui reçoivent Hedgehog, il existe deux protéines, que l’on appelle trans-membranaires, permettant la transmission d'un message au noyau et qui sont également des récepteurs : Patched et Smoothened. Dans un premier temps, c’est Patched qui reçoit la protéine Hedgehog.
C’est ensuite, Smoothened qui transmet l’information de Hedgehog jusqu'au noyau. Il existe donc un lien essentiel entre Patched et Smoothened.

Dans le cas où tout se passe normalement et de manière habituelle dans une cellule, il existe un certain équilibre qui est très important.
En effet, Hedgehog, qui est un oncogène (gène de prolifération), se fixe sur son récepteur Patched puis l’information est transduite dans la cellule qui répond au message reçu, en se divisant et en remplacant les vieilles cellules mortes ou mourantes.
En effet, lorsque Hedgehog se lie a Patched, le frein qu'exerce ce dernier sur Smoothened se rompt. Smoothened peut ainsi remonter à la surface de la cellule, libérant la protéine Gli qui active alors la synthèse des gènes cibles, gènes permettant la reproduction des cellules.
Toutefois, si Hedgehog est absent, les cellules restent inactives et Patched régresse en réprimant la voie. Les cellules ne peuvent donc répondre que si Hedgehog se lie à son récepteur !

Figure 1 : Représentations schématiques de la voie de signalisation Hedgehog chez la drosophile ; (A) en absence de HH (voie inactive) ; (B) en présence de HH (voie active).

Dans le cas d'un cancer :

 Des molécules pour contrer...

Comme nous venons de le voir, dans une tumeur les cellules sont produites sans arrêt ce qui cause un important déséquilibre.
Les chercheurs ont donc dû comprendre que la mutation de Patched était à l'origine de cette surproduction et qu'il fallait en conséquence essayer de bloquer l'activité de Smoothened pour tenter de freiner le développement de la tumeur.
C'est en ayant déjà manipulé des centaines de protéines de la même famille, que les entreprises pharmaceutiques ont pu développer des drogues grâce à des banques de millions ou de milliards de molécules pour ensuite les appliquer sur des cellules afin de mettre en place un test : en vue d'observer quelles molécules pouvaient inhiber l’ativité de Smoothened.


En effet, Smoothened (SMO) est une protéine faisant partie d’une famille que les travailleurs dans la pharmacologie connaissent très bien. Elle peut être facilement ciblée par des drogues, on dit qu'elle est « drogable », en anglais. Ils ont alors décidé de cloner le gène humain pour ensuite fabriqué cette protéine.
C'est par la suite, qu'ils ont pu « designer », grâce à des modèles dans la bio-informatique, des molécules (Cyclopamine, KAAD-Cyclopamine...) se liant à Smoothened afin de l’inhiber pour qu'elle ne réponde plus à Hedgehog et qu'elle cesse d’agir, permettant d'empêcher la production incontrôlée de cellules. Toutefois, il existe aujourd’hui, certaines molécules qui se fixent directement sur la protéine Gli, ayant un effet négatif sur l’activation des gènes cibles.
La présence d’une drogue est donc un frein essentiel permettant de bloquer l’effet de la tumeur. 

Figure 2 : Représentation schématique de la voie de signalisation Hedgehog chez la drosophile en présence de molécules de drogue : cible thérapeutique.

De la drosophile à l‘homme...


Mais finalement, comment faire le lien entre ces analyses faites chez la drosophile et l’homme?

Toutes ces analyses, en commencant par l’identification du gène Hedgehog, ont été faites en premier chez la drosophile ! C’est plus tard, qu’elles ont été retrouvées chez l’homme.
C’est par la suite, lorsque la voie Hedgehog est devenue une cible pharmaceutique  avec le développement des premiers agonistes et antagonistes que des laboratoires ont prélevé des molécules de ces médicaments utilisés chez l’homme, en vue de les appliquer sur des tumeurs chez la drosophile, pour observer si ils pouvaient alors cribler des millions de molécules. Lorsqu'ils ont prouvé que le test avait marché, ils sont revenus avec ces résultats chez l’homme.
Les premiers accords de commercialisation de drogues pour le traitement des carcinomes basocellulaires ont alors débutés.

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